Pesquisa destaca papel de molécula que direciona resposta imune em casos de malária

1 de dezembro de 2017

É uma grande guerra que ocorre dentro do organismo humano, iniciada dias depois da picada de um mosquito do gênero Anopheles infectado com Plasmodium, um protozoário.

Esses parasitas chegam rapidamente ao fígado, invadindo células (hepatócitos) e multiplicando-se em alta velocidade. Os parasitas gerados no fígado invadem os glóbulos vermelhos do sangue, destruindo-os por toda a parte.

A cena ocorre em um caso típico de malária, doença infecciosa febril aguda que causa a morte de meio milhão de pessoas a cada ano e para a qual não existe vacina.

Depois da infecção, o contra-ataque imunológico é iniciado. Por um flanco, há a produção intensa de anticorpos que vão combater a doença, impedindo a invasão do patógeno. Por outro, ocorre a resposta pró-inflamatória contra a infecção. Os macrófagos entram em ação e passam a fagocitar (ingerir) glóbulos vermelhos infectados pelo Plasmodium, controlando a proliferação desse no sangue do paciente.

Uma pesquisa realizada no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade de São Paulo (USP) mostra que é possível direcionar a resposta imune a partir de uma molécula chamada P2X7.

O trabalho, com resultados publicados na revista PLOS Pathogens, também destaca a importância do equilíbrio entre as duas estratégias de ação do sistema imunológico – a pró-inflamatória e a pró-anticorpos – para que o combate à malária seja bem-sucedido.

“Vimos que na malária causada pelo Plasmodium chabaudi – modelo animal usado para experimentos sobre malária – é importante ter um balanço entre a resposta pró-inflamatória e a produção de anticorpos. Quando o sinalizador de dano celular [P2X7] é retirado, há apenas produção de anticorpos e a defesa fica insuficiente”, disse Érika Salles, autora do estudo e pós-doutoranda no Departamento de Imunologia da USP com Bolsa da FAPESP.

“A molécula P2X7 tem o papel de informar o sistema imune sobre a necessidade de uma resposta robusta à ação do patógeno que leve em conta não apenas a produção de anticorpos, mas também o direcionamento para a ativação de macrófagos”, disse.

No estudo, glóbulos vermelhos de camundongos infectados pelo P. chabaudi liberaram adenosina trifosfato (ATP) no meio extracelular, um sinal de dano que pode ser reconhecido pelos receptores P2X7.

Ao detectar o dano celular ou estresse do tecido infectado pelo patógeno, esses receptores direcionam a ação pró-inflamatória, fazendo com que os linfócitos T CD4+ produzam a proteína interferon-gama e, consequentemente, ativem os macrófagos que vão engolir células sanguíneas infectadas. A resposta imune fica equilibrada. Já os camundongos machos com ausência do receptor P2X7 não resistiram à doença, enquanto as fêmeas desenvolveram uma doença crônica mais grave.

Salles ressalta que a necessidade de um equilíbrio entre as duas respostas é importante para direcionar novas estratégias na produção de vacinas. “Sabemos que em humanos há polimorfismo: algumas pessoas não têm o receptor P2X7 e outras têm ele muito ativado”, disse.

Resposta robusta

A despeito dos esforços para desenvolver vacinas e drogas antimalária, a infecção por Plasmodium continua a causar a morte de tantos especialmente porque os diversos mecanismos de escape do parasito exigem resposta imune adequada para eliminar a infecção.

“A maioria das vacinas induz muito bem a produção de anticorpo, mas existem várias doenças – como é o caso da malária – para as quais é preciso também induzir a ativação de linfócitos T e a produção de interferon para haver proteção”, disse outra autora do estudo, a professora Maria Regina D’Império Lima, responsável pelo Projeto Temático “Intervenção em vias de sinalização associadas ao reconhecimento de dano celular visando reduzir a patologia das formas graves de malária e tuberculose”, apoiado pela FAPESP.

Embora se trate de um trabalho conceitual de imunologia, a pesquisa agora publicada pode ter implicações no desenvolvimento de vacinas que atuem com as duas estratégias, possibilitando respostas mais robustas do sistema imunológico. Segundo D’Império Lima, outro exemplo de doença que necessita da ação pró-inflamatória é a tuberculose.

“Contra a tuberculose temos apenas a BCG, que protege crianças contra a forma meningocócica da doença, mas não é muito efetiva para proteger contra a forma pulmonar. Não temos vacinas eficientes que induzam a produção de interferon-gama para auxiliar na proteção contra a tuberculose e a malária, por exemplo. Por isso, podemos pensar na possibilidade de desenvolver, junto com a vacina, uma nanopartícula que libere ATP e sinalize a existência de dano tecidual e a necessidade de uma resposta robusta”, disse a professora.

Segundo D’Império Lima, uma compreensão completa dos mecanismos subjacentes à aquisição de imunidade protetora é crucial para melhorar as estratégias de vacinas para erradicar a malária.

“Poderíamos pensar, e isso é sugerido no fim do nosso artigo, em incorporar o ATP, ou formas não degradáveis do ATP, na composição daquilo que chamamos de adjuvante, para tentar instruir o sistema imune de que quando se trata de algo perigoso, com grande dano celular, é necessário uma resposta que também produza interferon-gama para, desse modo, ativar macrófagos”, disse.

O artigo P2X7 receptor drives Th1 cell differentiation and controls the follicular helper T cell population to protect against Plasmodium chabaudi malaria (doi:10.1371/journal.ppat.1006595), de Érika Machado de Salles, Maria Nogueira de Menezes, Renan Siqueira, Henrique Borges da Silva, Eduardo Pinheiro Amaral, Sheyla Inés Castillo-Méndez, Isabela Cunha, Alexandra dos Anjos Cassado, Flávia Sarmento Vieira, David Nicholas Olivieri, Carlos Eduardo Tadokoro, José Maria Alvarez, Robson Coutinho-Silva, Maria Regina D’Império-Lima, pode ser lido na PLOS Pathogens aqui.

Fonte: Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP